南医大公共卫生学院钱旭课题组/浙江大学转化医学研究院吕志民课题组
PTEN通过抑制磷酸甘油酸激酶1（PGK1）活性，抑制肿瘤细胞糖酵解能力
葡萄糖是肿瘤细胞能量和物质的主要来源。瓦博格效应（Warburg Effect）是肿瘤细胞的一大重要特征，指肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下仍主要通过糖酵解途径代谢葡萄糖。磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1）是糖酵解过程的关键代谢酶，其重要职能之一是产生ATP。本项研究首次发现，PGK1作为蛋白激酶，能够催化自身，在324位酪氨酸（Tyr, Y）残基发生自磷酸化。重要的是，该位点自磷酸化极大增强了PGK1活性，提升了ATP产生效率，提高了肿瘤细胞糖酵解能力，促进肿瘤生长。
PTEN是著名的抑癌基因，兼具脂质磷酸酶（lipid phosphatase）和蛋白磷酸酶（protein phosphatase）活性。PTEN通过其脂质磷酸酶活性，抑制PI3K/AKT信号通路，减少葡萄糖摄取等方式对糖酵解活性发挥“间接”抑制作用。但PTEN是否与糖酵解中关键代谢酶相互作用,“直接”抑制糖酵解活性尚不清楚。本项研究发现，PTEN可与PGK1相互结合，通过发挥其蛋白磷酸酶活性去除PGK1的自磷酸化，从而抑制PGK1活性、抑制肿瘤细胞糖酵解能力、减少ATP的生成，最终抑制肿瘤生长。更为重要的是，在PTEN活性缺失或者表达缺失的肿瘤患者样本中，PGK1自磷酸化水平显著升高，与肿瘤病人不良预后密切相关。
这项研究一方面揭示了PGK1自磷酸化促进肿瘤细胞糖酵解活性的新机制，另一方面全新阐释了PTEN通过抑制PGK1自磷酸化，在糖酵解代谢酶层面“直接”抑制糖酵解活性，从而抑制肿瘤生长的作用机理。该研究拓展了科研人员对PTEN抑制肿瘤细胞糖酵解机制的理解。
图1. PTEN通过抑制PGK1自磷酸化抑制糖酵解活性模式图
时间：2019年9月
刊物：Molecular Cell
标题：PTEN Suppresses Glycolysis by Dephosphorylating and Inhibiting Autophosphorylated PGK1
PTEN vs PGK1--Mol Cell 2019 Xu.pdf