多基因遗传风险评分引领肺癌筛查进入个体化时代

发布者:毒重实验室发布时间:2021-03-31浏览次数:1674

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的第一大原因,吸烟是导致肺癌的首要危险因素,临床试验结果已经充分证明应用低剂量螺旋CT对重度吸烟人群进行筛查可以使肺癌死亡率降低20-30%

但是,除吸烟外,遗传因素在肺癌发生中也发挥着重要的作用。全基因组关联研究(GWAS)已成功鉴定出包括肺癌在内的大量疾病遗传易感性位点。基于个人基因检测结果,构建遗传风险评分,可以前瞻性预测个体的疾病风险,在肺癌的精准预防、精准诊疗等方面应用潜力巨大。

近日,南京医科大学胡志斌教授与沈洪兵院士联合北京大学李立明教授发表了题为多基因遗传风险评分指导肺癌个体化筛查的前瞻性队列研究的研究论文。研究基于该课题组前期发表的19个遗传易感位点构建了中国人群肺癌多基因遗传风险评分PRS-19,并在我国最大的前瞻性研究队列--中国慢性病前瞻性研究(CKB)中进行了应用评价。

根据美国国立综合癌症网络(NCCN2020版肺癌筛查指南,该研究在中国10万自然人群队列中证实:对于55岁且吸烟量为30包年的人群,其5年内发生肺癌的绝对风险为0.67%。研究以此作为参考界值评价了队列中不同遗传风险人群的最佳筛查方案。

中国人群遗传风险评分分布特征

【主要研究发现】

1)具有高遗传风险的重度吸烟者应提早筛查。对于吸烟量达到30包年的重度吸烟者,如果兼具高遗传风险,应提早进行肺癌筛查。如:对于遗传风险最高的1%人群(遗传评分>2.64)建议从50岁开始进行筛查;对于遗传风险最高的5%人群(遗传评分>2.39)建议在52岁前启动筛查。

 

 

重度吸烟者中肺癌5年绝对发病风险

在不同遗传风险人群中随年龄变化趋势

55岁及以上人群中,若兼具高遗传风险,应降低吸烟的剂量标准,如对于遗传风险最高的1%人群,不管累积吸烟剂量为多少都应纳入肺癌筛查,而对于遗传风险最高的5%人群(遗传评分>2.39),当累积吸烟量达到9/年时即可纳入筛查。

 

 

肺癌5年绝对发病风险

在不同遗传风险人群中随吸烟剂量变化趋势

2)具有高遗传风险的非吸烟者同样应该筛查。对于非吸烟者,筛查起始年龄可推迟至60岁。对于遗传风险最高的1%人群,建议从62岁开始进行筛查;对于遗传风险最高的5%人群,建议在64岁前启动筛查;而对于低遗传风险(后5%,遗传评分<1.21)的人群,筛查价值有限。

 

 

非吸烟者中肺癌5年绝对发病风险

在不同遗传风险人群中随年龄变化趋势

3)不同遗传风险人群参加肺癌筛查起始年龄的具体建议在吸烟者和非吸烟者中,均应随着遗传风险的增加不断减小筛查的起始年龄;在重度吸烟者中,高遗传风险人群(前5%,遗传评分>2.39)应在52岁前进行筛查;在非吸烟者中,高遗传风险人群建议在64岁前进行肺癌筛查;而低遗传风险(后5%,遗传评分<1.21)非吸烟者,筛查价值有限。

 

 

不同遗传风险人群5年绝对风险达0.67%时的最低年龄

4)根据中国肺癌筛查标准更新的个体化肺癌筛查建议:最新发布的中国肺癌筛查标准,将年龄50~74岁,吸烟30包年作为中国肺癌高危人群定义的主要标准。在CKB研究队列中,50岁且吸烟30包年人群,5年内发生肺癌的绝对风险为0.50%。若考虑以此为界值,在吸烟者中,遗传风险最高1%人群建议筛查起始年龄为45岁,遗传风险最高5%人群建议筛查起始年龄为47岁;在非吸烟者中,遗传风险最高1%人群建议筛查起始年龄为58岁,遗传风险最高5%人群建议筛查起始年龄为60岁。

【研究结果的重要启示】

尽管临床试验结果表明低剂量螺旋CT筛查可以降低肺癌高危人群死亡率,但目前还面临过量射线暴露、假阳性率高等问题。美国肺癌筛查试验(NLST)后续结果表明,受试对象中风险最低的20%人群仅占筛查总获益的1%,而风险最高的60%人群占筛查总获益的88%。因此,根据个体的发病风险确定筛查起始年龄和筛查时间间隔,是未来优化我国肺癌筛查方案的重要方向。

比较中国CKB与欧美UKB队列数据发现,中国非吸烟人群肺癌发病率约是欧美人群的5倍,由于欧美人群中非吸烟肺癌发病率极低,因此国外的临床试验和指南均不建议对非吸烟者进行肺癌筛查。而本研究结果提示,我国高遗传风险的非吸烟者同样具备筛查价值。

目前低剂量螺旋CT用于肺癌筛查的试验证据主要来源于欧美人群,而中国人群吸烟与肺癌的关联效应(RR: 2~3)显著低于欧美人群(RR: 7~15),且队列分析结果表明高遗传风险的非吸烟人群同样具有筛查价值。因此,在未来的临床试验中,根据遗传风险、年龄、吸烟剂量等指标定义高风险人群,开展符合我国基本国情的临床试验,对优化我国肺癌筛查方案具有重要意义。

  

原文链接:http://rs.yiigle.com/yufabiao/1313440.htm


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